Sémaglutide : agoniste du récepteur GLP-1 en recherche métabolique

Le Sémaglutide est un analogue 30-AA du GLP-1 humain (7-37), modifié pour résister à la dégradation enzymatique et prolonger la demi-vie plasmatique de quelques minutes à plusieurs jours. C'est aujourd'hui la molécule incrétine-mimétique la plus étudiée.

Les 3 modifications structurales

• Substitution Ala⁸ → Aib (acide α-aminoisobutyrique) : résistance à la DPP-4
• Acylation Lys²⁶ avec un acide gras C18 via un spacer γGlu-OEG-OEG : liaison à l'albumine
• Substitution Lys³⁴ → Arg : prévention d'acylation non-spécifique

Pharmacocinétique

La liaison à l'albumine sérique réduit la clairance rénale et protège de la DPP-4. Résultat : demi-vie plasmatique ~165 heures (vs ~2 min pour le GLP-1 natif). Cela permet une administration hebdomadaire en sous-cutané.

Mécanismes étudiés in vitro

• Liaison au récepteur GLP-1R (cellules β pancréatiques)
• Stimulation de la sécrétion d'insuline gluco-dépendante
• Inhibition du glucagon
• Ralentissement de la vidange gastrique
• Action centrale via les noyaux hypothalamiques (satiété)

Études cliniques de référence

Les essais STEP (perte de poids), SUSTAIN (diabète T2) et SELECT (cardiovasculaire) sont les références publiques. Ils établissent un profil pharmacométrique bien documenté pour les comparaisons en recherche préclinique.