Tirzepatide : double agoniste GIP/GLP-1 en recherche métabolique

Le Tirzepatide (LY3298176) est un peptide synthétique chimérique de 39 acides aminés combinant des épitopes du GIP et du GLP-1. C'est le premier double agoniste incrétine-mimétique utilisé en recherche métabolique.

Structure et modification chimique

La séquence du Tirzepatide est principalement dérivée du GIP humain (1-39), avec des substitutions ciblées pour incorporer les motifs reconnus par le GLP-1R. L'acide aminé Lys20 est acylé avec un acide gras C20 (eicosanedioïque) via un spacer γGlu-2×AEEA, permettant la liaison à l'albumine sérique.

Profil d'affinité réceptorielle

• GIP-R : EC₅₀ ~0,3 nM (affinité similaire au GIP natif)
• GLP-1R : EC₅₀ ~3 nM (5× moins puissant que le GLP-1 natif)
• Biais d'activation : couplage Gs préférentiel sur GIP-R, biais cAMP sur GLP-1R

Effets étudiés in vitro

• Stimulation de la sécrétion d'insuline gluco-dépendante (effet incrétine)
• Inhibition du glucagon postprandial
• Effets sur la satiété via les noyaux hypothalamiques
• Action sur le tissu adipeux (effet GIP propre)

Demi-vie et administration

Demi-vie plasmatique étudiée ~120 heures grâce à la liaison à l'albumine. Administration sous-cutanée hebdomadaire dans les protocoles d'étude publiés. Titration progressive recommandée (2,5 → 15 mg/sem) pour minimiser les effets digestifs.